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战斗是暗黑破坏神系列的主要游戏行为；这些行为也就是我们所说的“点击盛宴”。暗黑破坏神不是一款具有大量社交行为，互动或NPC对话的角色扮演游戏，它是一款杀戮大批邪恶怪物的游戏。
暗黑3中的每个职业都是伤害输出职业；无论是通过法术，技能，直接伤害或是前三者结合的战术，这些职业都是杀怪机器。
伤害类型
与该系列前作游戏相似，暗黑3中也有多种伤害类型。各类法术，技能，技能符文和武器将它们的破坏之力凝聚为一种（或更多种）类型的伤害。角色和怪物依靠对应类型的抗性和免疫力来抵抗这些攻击；玩家若想在战斗中获胜就必须找到正确的对付手段。
暗黑3中的攻击伤害以下列形式出现。每种形式的伤害都可以（由各类物品或技能属性）造成爆击（致命一击），并且当“爆击”出现时，在伤害提高的同时还会附加效果。
物理伤害：
致命一击：造成双倍物理伤害。
致命一击：秘法爆击会“沉默”目标。（被沉默目标无法施放某些法术，比如骷髅召唤者和羊人萨满的复活仆从技能。）
冰冷伤害：蓝色渲染效果。
致命一击：冰冷爆击会冻住目标2秒。
火焰伤害：红色渲染效果。
致命一击：火焰爆击会令目标着火，在初始火焰伤害之后附加持续伤害（DoT）。
闪电伤害：白色渲染效果，带有跳动感。
致命一击：闪电爆击会击昏目标2秒。
疾病伤害：绿色渲染效果（即以往所知的“毒性伤害”）。会被抗毒属性抵抗。感染疾病的单位会获得伤害降低效果；它们对敌人造成的伤害减低并承受更高的伤害。
致命一击：疾病爆击的附加效果未知。
毒性伤害：绿色渲染效果（也被称为酸性伤害） 。会被抗毒属性抵抗。中毒单位会获得生命值降低效果；它们的生命恢复和治疗效果会被降低或自动流失生命。
致命一击：毒性伤害爆击的附加效果未知。
致命一击：未知。
法术伤害
法术伤害公式的改变是暗黑3中战斗系统的重大变革之一。这个公式经修改与物理伤害公式相仿；现在法术的基础伤害相当低，与武器相似，而法术伤害的最终值会受到属性，特质和装备属性奖励的影响。带有 +%法术伤害 的装备很常见，为了提高杀怪能力，法师角色们都会希望尽快收集到尽量多的该类型装备。这一改变的重大影响之一是施法职业不再能装备所有的MF装备了。一名法师或巫医可以根据需要穿戴MF装备，而如果他们不想穿戴 +%法术伤害 的装备的话，其杀怪能力就会非常低；这跟地狱难度中物理职业使用基础伤害武器进行游戏是一个道理。
伤害类型更新信息
2010年12月初暴雪在暗黑破坏神官方推特中对伤害类型进行了说明：
Scyberdragon：为了符合对应的职业，在神圣，暗影或巫毒等的远程伤害类型方面有何改变？
@Diablo：伤害类型很可能会有改变，但目前仍然是物理，火焰，闪电，冰冷，毒性，疾病，秘法和神圣伤害。
WickedBubba：毒性伤害与疾病伤害有何区别？
@Diablo：疾病伤害带有伤害减益效果（受到伤害增加，造成伤害减少），毒性伤害带有生命减益效果（恢复/治疗）。未来必定会有改变。
Grug：毒性和疾病有很大区别么？它们都是内在的具有持续时间的负面效果。
@Diablo：区别相当明显，但都受同一种抗性的影响。伤害/抵抗的设计尚未完善。
生命条
2008年暴雪嘉年华上展示的怪物生命条显示在目标头顶的中央位置，但这一设计已被修改，不仅仅因为这种设计会分散注意力，还有诸多其他原因。现在，普通怪物的生命条会显示在屏幕底部。而特殊怪物和首领的生命条仍会显示在屏幕的右上方。
